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Sin dall'inizio del mio percorso di laurea presso l’Università Federal del Rio Grande do Sul, a Porto Alegre in Brasile, ho frequentato laboratori scientifici nei quali ho avuto l’opportunità di partecipare a diversi progetti volti allo studio della composizione chimica e delle attività biologiche di piante native del Sudamerica quali la Quillaja brasiliensis (Kauffmann et al., Nat Prod Res 2004) e la Passiflora alata (Provensi et al., LAJP 2006; Boeira et al., J Ethnopharmacol 2010). Nell’ambito di questi studi ho avuto la possibilità di svolgere un periodo di ricerca presso l’Istituto di Biochimica e Biofisica dell’Università di Buenos Aires, in Argentina.
Nel 2010 mi sono trasferito a Firenze per proseguire i miei studi. La città culla del Rinascimento, che ha ispirato molti artisti ed ha guidato il passaggio dal Medioevo alla modernità, è stata fonte d’ispirazione per l’espansione dei miei interessi di ricerca dalla fitochimica alle neuroscienze, in particolare la neurofarmacologia. Infatti, in questi anni i miei studi si sono rivolti alla comprensione dei circuiti neuronali coinvolti nella regolazione del comportamento alimentare, dei processi di memoria e dell’emotività in condizioni fisiologiche e patologiche. Per esempio, durante il mio dottorato ho dimostrato che l'ormone oleoiletanolamide (OEA) prodotto nell’intestino richiede l’integrità del sistema istaminergico centrale per esercitare pienamente la sua azione ipofagica (Provensi et al., PNAS 2014). Questa scoperta iniziale è stata una pietra miliare per una fruttuosa linea di ricerca nella quale è stato possibile ampliare le evidenze dell'interazione tra l’OEA e l’istamina neuronale ad altri effetti come il procognitivo (Provensi et al., Int J Neuropsychopharmacol 2017), l’antidepressivo-simile (Costa et al., Neuropharmacology 2018) e protettivo nei confronti dallo stress cronico (Rani et al., Neurobiol Stress 2021). Abbiamo fornito prove di questa interazione anche a livello periferico, dimostrando come l'istamina rilasciata dai mastociti stimola la sintesi di OEA e la produzione di corpi chetonici nel fegato durante il digiuno (Misto et al., Cell Metab 2019).
Un'altra fruttuosa linea di ricerca è stata lo studio del ruolo dell'istamina neuronale nei processi cognitivi nella quale ho scoperto il ruolo fondamentale della via di segnalazione intracellulare PI3K-Akt-GSK3b nel mediare gli effetti procognitivi mediati da un antagonista del recettore istaminergico H3 (Provensi et al., Neuropharmacology 2016). Le ricerche a cui ho attivamente collaborato in questi anni hanno inoltre svelato un ruolo cruciale della neurotrasmissione istaminergica nel fornire la plasticità necessaria per il consolidamento (Benetti et al., PNAS 2015) così come per il recupero (Fabbri et al., PNAS 2016) della memoria di eventi emotivamente salienti. Recentemente, ho coordinato uno studio che ha rivelato l’impatto della modulazione del sistema istaminergico centrale nella memoria di riconoscimento sociale a breve e lungo termine (Wagner et al., J Med Chem 2019, Rani et al., Biomolecules 2021, Costa et al., Sci Rep 2024).
Durante il mio post-dottorato ho partecipato al progetto AMBROSIAC, un consorzio di ricerca europeo, che intendeva studiare l’impatto dello stress e dell’alimentazione in specifiche fasi della vita. Nell’ambito di questo progetto, ho riscontrato che l’esposizone cronica allo stress durante l’adolescenza provoca deficit mnemonici, riduce l’espressione di neurotrofine ippocampali ed altera significativamente la composizione del microbiota intestinale. Tali alterazioni erano riscontrate non solo durante l’adolescenza ma anche in età adulta, molto tempo dopo la fine dell’esposizione allo stress. Nella seconda fase dello studio ho dimostrato che un intervento nutrizionale che consisteva nell'arricchimento della dieta con acidi grassi polinsaturi omega (O3-PUFA) e vitamina A era in grado di prevenire tutte le alterazioni indotte dallo stress, sia le immediate che quelle a lungo termine (Provensi et al., PNAS 2019).
Recentemente mi sono anche interessato allo studio dell’effetto di modulatori dell’attività catalitica delle anidrasi carboniche (AC) cerebrali nei processi mnemonici. A partire da uno studio seminale in cui abbiamo dimostrato che l'attivazione delle AC espresse nel sistema nervoso centrale, ma non quelle presenti in periferia, risulta in un effetto positivo sulla memoria di riconoscimento (Canto de Souza et al., Neuropharmacology 2017, Provensi et al., Eur J Med Chem 2022), ho coordinato degli studi che hanno rivelato per la prima volta il ruolo delle AC cerebrali sull'estinzione della memoria associata alla paura (Schmidt et al., PNAS 2020) e nella memoria di discriminazione sociale (Schmidt et al., Neuroscience, 2022; Provensi et al., Eur J Med Chem 2022).
Percorso di Studi
Percorso Scientifico e Professionale
Premi e Riconoscimenti
Le esperienze che ho svolto in diversi paesi e la vasta gamma di argomenti che ho affrontato nell’arco della carriera mi hanno permesso di acquisire delle competenze poliedriche e trasversali che caratterizzano la mia attuale attività di ricerca. Attualmente i miei principali interessi di ricerca sono:
i) lo studio del ruolo di specifici circuiti istaminergici in diverse funzioni cerebrali
In questa linea di studio impieghiamo l’approccio chemogenetico mirando a (i) determinare il ruolo della neurotransmissione istaminergica endogena e (ii) decostruire i circuiti istaminergici coinvolti nella modulazione di diverse funzioni cerebrali, quali la cognizione, il comportamento alimentare e le risposte allo stress. A tale scopo vengono utilizzati vettori virali anterogradi (AVV) e retrogradi (rAAV) portatori delle sequenze codificanti per i DREADDs eccitatori (hM3Dq) o inibitori (hM4Di, KORD) e transgenici Hdc-Cre, espimenti la recombinasi Cre sotto il controllo del promotore dell’istidina decarbossilasi (Hdc) consentendo la ricombinazione specifica nei neuroni istaminergici.
ii) la valutazione dell’effetto di composti multi-target in modelli di declino cognitivo fisiologico e patologico
Trattasi di una linea di ricerche multidisciplinare nell’ambito della chimica medicinale e della farmacologia in collaborazione con il gruppo di ricerca diretto dal Prof. Claudiu T. Supuran nella quale gli effetti di nuovi composti di sintesi, attivi su diversi bersagli enzimatici (anidrasi carboniche, acetilcolinesterasi, istone deacetilasi, monoaminossidasi) sono studiati in vivo in paradigmi comportamentali volti allo studio di diversi tipi di memorie (riconoscimento, spaziale, avversiva) e nelle differenti fasi del processo cognitivo (aquisizione, consolidamento, recupero, riconsolidamento ed estinzione) sia in situazione fisiologica che patologica (deficit mnemonici indotti da neuroinfiammazione e stress)
iii) lo studio del ruolo delle anidrasi carboniche cerebrali nella Malattia d’Alzheimer
L'obiettivo di questa linea di ricerca è fornire evidenze del coinvolgimento delle anidrasi carboniche in disturbi neurodegenerativi usando un duplice approccio: patogenetico e terapeutico. Pertanto, verranno determinati l’espressione e l’attività catalitica delle 15 isoforme delle AC (in aree cerebrali specifiche e a diversi time-points) di topi TgCRND8, un modello murino di amiloidosi. Per verificare se il meccanismo ipotizzato possa fornire nuovi bersagli terapeutici, sarà valutata l’efficacia del trattamento cronico con modulatori delle anidrasi carboniche già noti (per esempio l’acetazolamide) e nuovi composti sintetizzati dal gruppo di ricerca diretto dal Prof. Claudiu T. Supuran e finanziato nell’ambito del Tuscany Health Ecosystem (THE) con fondi del PNRR.
iv) l’investigazione del ruolo dei canali transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) sulla flessibilità cognitiva
I recettori TRPA1 sono canali cationici non selettivi attivati da una vasta gamma di stimoli chimici esogeni ed endogeni e coinvolti in diverse funzioni fisiologiche centrali e periferiche. Nell’ambito di questo progetto verrà studiato il ruolo di questi canali sulla flessiblità cognitiva integrando approci metodologici e tecnologie up-to-date, quali: sovraespressoine e silenziamento genico in vivo utilizzando vettori virali, costruzione di mappe di attivazione neuronali dell’intero cervello combinando tecniche di chiarificazione di tessuto e microscopia a foglio di luce. Questo progetto è realizzato in collaborazione con il Dott. Francesco di Logu (Dip. Scienze della Salute, Unifi) e il Dott. Ludovico Silvestri (Dip. Fisica e Astronomia, Unifi) ed è stato finanziato da un bando di Ateneo dedicato ai ricercatori RTD.
v) la valutazione dell’effetto di nuovi composti in modelli animali di ipertensione oculare.
Trattasi di studi realizzati nell’ambito di convenzioni con case farmaceutiche (Bioprojet-Biotech e Nicox Research Institute) in cui vengono valutati gli effetti di antagonisti dei recettori istaminergici H3 e di composti ibridi inibitori delle fosfodiesterasi 5-donatori di monossido di azoto (NO) o analoghi delle prostaglandine-donatori di NO in un modello di ipertensione oculare transiente e cronica o nel modello di ischemia/riperfusione dell’arteria oftalmica indotto da ripetute iniezioni di endotelina-1. Nella presente ricerca viene valutata l’azione di tali composti nel ridurre la pressione intraoculare (IOP), migliorare l’emodinamica dell’arteria oftalmica mediante analisi di EcoColor Doppler e la funzione retinica mediante analisi elettroretinografica e nella modulazione dell’espressoine di marcatori di stress ossidativo, infiammazione e apoptosi ex vivo.
vi) la valutazione dell’efficacia di estratti vegetali standardizzati in modelli animali di stress cronico.
Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare l’efficacia del trattamento cronico con una miscela vegetale composta da estratti standardizzati ottenuti a partire da Zingiber officinale, Echinacea purpurea e Centella asiatica (in collaborazione con l’Azienda Aboca, Sansepolcro AR) nel prevenire le alterazioni comportamentali e neurochimiche osservate in un modello murino di stress sociale cronico (social defeat), che consiste nell’esposizione giornaliera e ripetuta dell’animale sperimentale nel territorio di un conspecifico aggressivo. Le valutazioni sono eseguite sia a livello comportamentale (con particolare attenzione ai domini sociale, emotivo e cognitivo e le risposte a stimoli dolorosi) che a livello neurochimico (espressione di neurotrofine, markers di neuroinfiammazione e stress ossidativo).
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